“Corrida pela vacina é maratona, não 100 metros rasos”

Os resultados do ensaio clínico de fase 3 da vacina de AstraZeneca/Oxford, porém, foram recebidos com ceticismo. Quando aplicada no regime recomendado, de duas doses inteiras, a eficácia foi de 62%, bem abaixo do resultado das vacinas da Pfizer/Biontech e da Moderna, que têm eficácia de 95%.

Krieger afirma que a comparação do resultado de eficácia das vacinas não é o caminho mais adequado para avaliar a qualidade dos imunizantes. Um dos motivos, diz, é que Oxford fez acompanhamento semanal para identificar pessoas que tinham sido vacinadas e se contaminaram, mas foram assintomáticas, o que reduz a taxa de eficácia. Já os testes de outras vacinas, segundo ele, incluíram apenas as pessoas que se contaminaram e mostraram sintomas.

Além disso, ele afirma que entre os 30 voluntários do ensaio clínico que receberam a vacina da AstraZeneca/Oxford e foram infectados, nenhum manifestou a doença de forma grave e foi internado. Já entre os oito voluntários do teste da Pfizer/Biontech que pegaram covid-19, um teve a doença na forma grave. “É um achado forte, a capacidade de a vacina fazer a proteção contra os sintomas graves”, diz Krieger.

Em defesa do imunizante, ele afirma que a vacina da AstraZeneca/Oxford será produzida em maior escala do que as de concorrentes, pode ser transportada e armazenada em temperatura de refrigerador comum e alcança boa taxa de eficácia já na primeira dose – que, segundo ele, foi de 70% no teste realizado no Brasil.

Krieger diz estar “ansioso” para ver os dados de eficácia de outras vacinas, como a da Coronavac, que será produzida em conjunto com o Instituto Butantan, e chama a atenção para a qualidade dos dados sobre os imunizantes. O governador de São Paulo, João Doria, havia informado que os resultados da Coronavac seriam divulgados na quarta-feira (23/12), mas o anúncio foi adiado.

“Tudo o que eu falei está publicado no maior número de publicações científicas sobre uma vacina, revisada por pares, o que nos dá uma aproximação grande de que esses dados têm validade. As outras iniciativas não têm muito isso. Estamos vendo muita discussão de achados científicos sem o rigor científico. […] Esse cenário todo tem que ser visto com muito critério, para que a gente não destrua iniciativas boas e também não sobrevalorize resultados que não tenham densidade”, diz.

Segundo o acordo assinado entre Fiocruz e AstraZeneca/Oxford, as primeiras 100 milhões de doses serão produzidas a partir do princípio ativo importado para o país, que então será preparado, envasado e rotulado no Brasil. Durante o segundo semestre de 2021, a Fiocruz terá o controle total da tecnologia e passará a produzir também o princípio ativo. A meta, diz Krieger, é entregar 210 milhões de doses no ano que vem.

DW Brasil: Em que estágio estão os preparativos na Fiocruz para entregar a vacina de Oxford/AstraZeneca?

Marco Krieger: Temos uma área já preparada, com certificação da Anvisa e da OMS [Organização Mundial da Saúde]. As primeiras 100 milhões de doses serão feitas a partir do insumo farmacêutico enviado pela AstraZeneca. Vamos começar a receber o insumo em 9 de janeiro. Há um processo de preparação desse material, e iniciamos a produção em 20 de janeiro. Depois tem o controle de qualidade. Toda vacina que a gente produz tem que ficar 14 dias em testes de esterilidade. Então liberamos as primeiras doses na semana do dia 8 de fevereiro. Na primeira semana, vamos fazer um milhão de doses, na semana seguinte duplicamos e a partir da terceira semana produziremos 3,5 milhões de doses por semana.

O teste de esterilidade é para checar se há algum problema na vacina?

Pegamos uma parte do lote e deixamos a uma temperatura específica para ver se há crescimento de algum micro-organismo. É o teste mais demorado, porque tem micro-organismos que crescem muito devagar, não tem jeito de acelerar. Uma vacina não pode estar contaminada de maneira nenhuma. Sempre tem esse atraso entre o final da produção e a liberação do produto pelo controle de qualidade.

Em que ritmo a Fiocruz receberá o insumo farmacêutico da AstraZeneca para as primeiras 100 milhões de doses?

Teremos duas remessas mensais. Cada remessa é equivalente a cerca de 7,5 milhões de doses. Nossos lotes são de 350 mil doses, e faremos dois lotes por dia. Produziremos cerca de 700 mil doses todos os dias. E aí vamos ver com o ministério [da Saúde] como coordenar as entregas.

Na quinta-feira passada, o ministro da Saúde Eduardo Pazuello falou que o SUS teria 15 milhões de doses da vacina de vocês em janeiro. Ele superestimou?

Começamos a produzir no dia 20 de janeiro, e na primeira semana vamos um pouco mais devagar. Sempre tentaremos antecipar, mas esse é o cenário realista. Mas a nossa escala de produção é de 15 milhões de doses por mês mesmo.

Quando será feito o pedido de registro à Anvisa?

Estamos fazendo o pedido desde o dia 31 de setembro. Ele está dividido em vários pacotes. Submetemos os dados científicos sobre a tecnologia, como ela foi construída, os ensaios toxicológicos. Depois temos dois grupos de dados. Um são os dados de manufatura e controle, já foi entregue uma boa parte, falta uma entrega da própria Fiocruz que será enviada no começo de janeiro. Os dados [dos ensaios] clínicos já foram todos submetidos.

A perspectiva é receber quando o registro definitivo da Avisa?

Trabalhamos para ter o registro definitivo até o final de janeiro. E aí poderemos liberar as doses na semana de 8 de fevereiro.

Os resultados da fase 3 do ensaio clínico da vacina da Oxford/AstraZeneca sofreram algumas críticas. Parte dos voluntários recebeu, por erro, só meia dose na primeira vacinação, a taxa de eficácia foi calculada a partir de dois regimes de dosagens diferentes, e a eficácia no regime recomendado, de duas doses inteiras, foi de 62%, abaixo da de concorrentes como a da Pfizer/Biontech, que é de 95%. Isso não pode fazer essa vacina ser preterida em benefício de outras concorrentes?

Estamos vivenciando uma revolução no campo das vacinas. Temos as vacinas de primeira geração, baseadas nos vírus inativados ou atenuados [tecnologia adotada pela Coronavac]. Temos a segunda geração, que trabalha com pedaços dos patógenos. E estamos vendo agora resultados da terceira geração, que são baseadas não na introdução do patógeno inteiro ou de um pedaço dele, mas da informação genética que vai permitir que nossas células produzam e apresentem ao sistema imunológico as proteínas do patógeno.

Nesse grupo, temos duas grandes categorias: as de RNA, que são as vacinas da Pfizer e da Moderna e tiveram resultado surpreendentemente bons, e as vacinas de vetores virais, que usam vírus que não se replicam para levar a informação genética para que as nossas células produzam as proteínas, de forma análoga ao que as vacinas de RNA fazem.

A tecnologia de vetores virais mostrou ser capaz de induzir uma resposta completa. A gente tem um componente da resposta imune que é a produção de anticorpos, a mais tradicional. Mas tem outro componente importante que é a resposta celular, células que vão lá matar as células infectadas. As vacinas de primeira e segunda geração têm mais dificuldade na produção desse tipo de resposta.

No caso da vacina de Oxford, a resposta imune dos idosos foi equivalente à dos adultos jovens. Normalmente em pessoas idosas há uma dificuldade maior na produção de anticorpos. Duas empresas que estavam trabalhando com vacinas de segunda geração, a GSK e a Sanofi, semana passada cancelaram o desenvolvimento do projeto porque não houve resposta satisfatória em idosos.

Um terceiro ponto da vacina de Oxford é que ela foi testada em macacos que receberam a vacina e depois foram submetidos a infecção. Entre os que receberam a vacina, nenhum teve pneumonia. Além disso, nenhum desses macacos tinha o vírus no pulmão, embora [alguns] pudessem ter o vírus nas vias aéreas superiores. No grupo de controle, 50% teve pneumonia e foi a óbito. Isso é importante porque é uma expectativa de diminuição da doença grave.

Mesmo assim, a taxa de eficácia ainda é bem menor que à de concorrentes.

O que estamos vendo é o neném prematuro, ele nasceu em menos de nove meses. E em oito meses, temos resultados muito importantes. Primeiro, uma eficácia superior à preconizada pela OMS, que disse que uma vacina que protege metade das pessoas que a tomaram já terá impacto muito grande na saúde pública. Também tivemos um dado importante que é a ausência total de internações ou de doenças severas entre as pessoas que tomaram a vacina.

No caso da Pfizer, eles tiveram 170 eventos identificados [pessoas no ensaio de fase 3 que contraíram a covid-19], e apenas oito foram no grupo que tomou a vacina. Uma eficácia de proteção muito grande. Mas, entre esses oito, um teve a doença grave. No caso de Oxford, 30 pessoas do grupo que tomou a vacina foram identificadas com o vírus, mas nenhum deles desenvolveu a doença grave e nenhum foi hospitalizado. É um achado forte, a capacidade de a vacina fazer a proteção contra os sintomas graves.

Não tenho dúvida que a vacina tem um potencial muito grande. Se somarmos todas as características dela em relação às outras, ela está numa posição muito boa, porque elimina a forma grave de uma maneira absoluta e tem uma escala de produção muito maior que as demais.

Estamos hoje vendo uma corrida de 100 metros para ver quem começa a vacinar antes. Mas os números são muito pequenos. Temos que pensar numa maratona. Precisamos de muitas doses de vacina, e a maior iniciativa global de produção de doses é a da AstraZeneca, que sozinha representa de 30% a 40% de todas as vacinas que serão produzidas no ano que vem.

Além da quantidade de produção, tem vantagens de logística, ela pode ser armazenada e transportada numa temperatura mais adequada para a cadeia de frio que temos no nosso programa [de vacinação] e na maioria dos países do mundo.

Por fim, com uma dose só ela já tem quase o mesmo nível de proteção de duas doses. Depois de 21 dias da primeira dose, você tem uma eficácia de 65%, no Brasil foi até maior, de 70%, além da diminuição dos casos graves. Isso tem um impacto grande na saúde pública. Além disso, a segunda dose pode acontecer de quatro a 14 semanas, então dá para você ter um regime de vacinação mais agressivo, com mais pessoas sendo vacinadas num primeiro momento e ter um maior número de proteção.

Mas não é correto comparar as taxas de eficácia de vacinas diferentes?

É muito difícil comparar a eficácia dos estudos [de vacinas diferentes]. A maior parte dos estudos utiliza como critério de identificação da doença a presença dos sintomas e, depois, confirmam que a pessoa estava com o coronavírus com o PCR.

No caso da de Oxford, em boa parte dos estudos na Inglaterra eles fizeram uma avaliação sistemática dos voluntários com o PCR. Toda semana essas pessoas foram testadas, e com isso eles conseguiram identificar também os assintomáticos. Então você tem uma eficácia só nos sintomáticos, e outra eficácia que junta os sintomáticos e os assintomáticos.

Do ponto de vista da eficácia é pior, porque você está vendo a presença dos assintomáticos, então tem mais doentes e você diminui a eficácia. Mas, para nós, é melhor porque a gente tem mais segurança sobre a eficácia. Claro que as vacinas de RNA são excelentes, a eficácia é muito alta, mas não dá para comparar diretamente as duas eficácias.

Por que há essa questão com o regime de doses das vacinas de vetores virais, como a de Oxford/AstraZeneca?

A tecnologia do vetor viral usa um vírus que causa o resfriado, o adenovírus. E como a gente tem anticorpos contra os adenovírus, isso limita a eficiência com a qual esse vetor vai levar o ácido nucléico [informação genética] para a célula.

Oxford tentou enfrentar isso trabalhando com o adenovírus de chimpanzé, e outras estratégias estão sendo tentadas. O Instituto Gamaleya, da Rússia, trabalha com duas doses com dois adenovírus diferentes, para que a produção de anticorpos contra o primeiro vetor não atrapalhe a segunda dose. Essa relação dose-efeito precisa ser bem trabalhada. Se você der uma primeira dose muito alta, você vai ter um número maior de anticorpos contra a informação genética colocada ali, e isso é bom, mas ao mesmo tempo alta contra o vetor viral. Então, numa segunda dose, o vetor vai entrar com menos eficiência nas células, porque já vai haver essa resposta imune.

Por isso que, nos testes da vacina de Oxford/AstraZeneca, o regime com meia dose inicial, complementada com uma dose inteira, teve eficácia maior?

Isso precisa ser estudado e comprovado. Mas não tenho dúvida que enfrentar a questão do regime de doses vai melhorar muito as vacinas de vetor viral.

Ainda sobre os resultados, houve estranhamento pela junção de estatísticas de dois regimes de dosagem – um com meia dose inicial e uma segunda dose inteira, e outro com duas doses inteiras – em um mesmo resultado. AstraZeneca/Oxford estão fazendo um novo ensaio clínico de fase 3 para testar os resultados novamente?

Os próprios estudos continuam. Isso foi uma abertura preliminar de dados naquele momento de 4 de novembro. Infelizmente, de lá para cá tivemos aumento do número de casos globalmente, também no Brasil e no Reino Unido. Então teremos um número de eventos [pessoas infectadas] maiores. Mas é importante que se diga que essa combinação [estatística] não é algo que foi feito sem ter o seu desenho clínico. Claro que em cinco anos teria sido melhor, mas em oito meses ele tem segurança estatística.

Então no Brasil o regime adotado será de duas doses inteiras?

Sim, isso é o que será pedido na bula, por conta da consistência estatística dos dados.

AstraZeneca anunciou recentemente que fará testes conjuntos com o instituto russo Gamaleya, que produz a vacina Sputnik. Que tipo de parceria será essa?

Esses estudos visam garantir a segurança da combinação de diferentes tecnologias, pois há receio que algumas pessoas possam, no regime de duas doses, tomar a primeira dose de uma vacina e a segunda dose de outra. Outro objetivo é potencializar os resultados das vacinas. Eles estão fazendo isso não só com a Rússia, mas também com a própria Pfizer, existe a ideia de fazer a combinação de vacinas de RNA com vacinas de vetores virais.

As vacinas produzidas pela Fiocruz serão todas entregues ao SUS ou será possível prefeitos e governadores ou hospitais privados também firmarem acordos individuais com vocês?

Irá tudo para o SUS. Pretendemos produzir cerca de 210 milhões de doses no ano que vem. Talvez, quando a gente tiver produzido todas as vacinas que o SUS queira, a gente possa participar de outros esforços de saúde global. Mas a Fiocruz não atua no mercado. Nós exportamos vacinas para 74 países, mas via atores da saúde global, como Unicef, Organização Pan Americana da Saúde, Aliança Gavi.

Como o sr. avalia a politização das vacinas que o Brasil vem presenciando nos últimos meses?

As vacinas têm que ser discutidas no nível técnico. É claro que vamos ter mais de uma vacina disponível, e a politização não auxilia em nada o esclarecimento da população. Tem um efeito até ruim, porque qualquer disputa pode fazer surgir dúvidas em relação às vacinas. E a gente já vinha enfrentando uma diminuição da cobertura vacinal.

O Brasil tem uma vantagem que é ter dois produtores com 120 anos [de história] que podem produzir vacinas. Isso nos dá uma segurança maior. Além disso, temos outros dois pilares que também devem ser preservados. Nosso Programa Nacional de Imunização, que é respeitado no mundo inteiro. E a Anvisa, que é uma autoridade sanitária muito respeitada. Qualquer ataque a qualquer uma dessas instituições pode ter um efeito muito ruim para a saúde pública do país.

Como todos, também estou ansioso para ver os dados das diferentes vacinas. Mas estou muito confortável com o nosso projeto, porque tem muita transparência em relação a todos os dados. Tudo o que eu falei está publicado no maior número de publicações científicas sobre uma vacina, revisada por pares, o que nos dá uma aproximação grande de que esses dados têm validade. As outras iniciativas não têm muito isso. Estamos vendo muita discussão de achados científicos sem o rigor científico.

Esse cenário todo tem que ser visto com muito critério, para que a gente não destrua iniciativas boas e também não sobrevalorize resultados que não tenham densidade. Já vi algumas informações assim, que a gente diz “mas não é isso o que os dados dizem”. A gente tem que tomar esse cuidado.

Crédito: Deutsche Welle Brasil @internet 26/12/2020